‫مدلسازی گیرنده فاکتورفعال‌کننده پلاکتی و بررسی نحوه تداخل لیگاند با آن

Abstract

‫گیرنده فاکتور فعال کننده پلاکتی‭(PAF)‬ یک گیرنده متصل به‭- G‬ پروتئین می باشد‭(PAF) .‬، لیگاند اندروژن این گیرنده یک واسطه قوی التهابی است که باعث وازودیلاتاسیون، انقباض عضلات صاف افزایش نفوذپذیری عروق ، چسبندگی اندوتلیال و فعال شدن نوتروفیل ها، ماکروفاژها و ائوزینوفیل ها می شود. بنابراین آنتاگونیستهای این گیرنده کاربردهای درمانی مفیدی خواهند داشت.به منظور طراحی آنتاگونیست های جدید برای این گیرنده ساختمان سه بعدی آن و نحوه بر هم کنش لیگاند با این گیرنده مورد بررسی قرار گرفت. گیرنده‭(PAF)‬یک پروتئین غشایی است و ساختمان سوم آن در دسترس نیست. اگر چه توالی اسیدهای آمینه این گیرنده شناخته شده است. در این مطالعه ساختمان سوم این گیرنده به منظور مطالعه نحوه بر هم کنش لیگاند با گیرنده مدلسازی شده است.اسیدهای آمینه نواحی داخل غشایی (هفت هلیکس) بر اساس هیدروپاتیسیتی و آنالیز همولوگی ساختمان اول پروتئین مشخص شد. این هفت هلیکس غشایی به کمک ساختمان باکتریوردوپسین به صورت‭-a‬ هلیکس ساخته شدند و طبق روش بالدوین در جهت مناسب قرار گرفتند. و ساختمان حاصل توسط میدان نیروی‭AMBER‬ بهینه سازی شد. اخیرا هاجکین برای آنتاگونیستهای گیرنده‭(PAF)‬ یک جایگاه اتصال پیشنهاد کرده است که از دو گروه با فاصله تقریبیA‭ ۱۰‬تشکیل شده و این دو گروه قادرند با لیگاند ایجاد پیوند هیروژنی بکنند. در مدل ساخته شده پنج جفت اسید آمینه وجود داشت که با فوق مطابقت می کرد. مدل مولکول‭YM461‬ به عنوان آنتاگونیست قوی و انتخابی گیرنده‭(PAF)‬ساخته شد. و بطور جداگانه به این پنج جایگاه اتصال احتمالی متصل شد. و مجموعه لیگاند- گیرنده توسط میدان نیروی‭AMBER‬بهینه سازی شد. دو جایگاه اتصال که در این مرحله مناسب تر تشخیص داده شدند توسط روش دینامیک مولکولی نیز بهینه سازی شدنددر نهایت مشخص شد که جایگاه اتصال احتمالی برای آنتاگونیست های حاوی نیتروژن هتروسیکل‭(PAF) SP 2‬می تواند از اسید آمینه های زیر تشکیل شود.‭۱۶ -۱‬‭His‬ واقع در هلیکس ششم‭۱۵ - ۲ ‬‭Ser‬ واقع در هلیکس سوم‭۱۱ -۳ ‬‭Asn‬ واقع در هلیکس هفتم از این جایگاه اتصال احتمالی می توان برای طراحی آنتاگونیست های قوی تر و انتخابی تر گیرنده‭PAF‬ استفاده کرد.