‫طراحی ، سنتز و بررسی اثرات ضد سرطانی و مهارکنندگی آنزیم سیکلواکسیژناز‭II‬ مشتقات جدید کینولینی و مطالعه مولکولارمدلینگ آنها ( دو جلدی‭(‬

Abstract

‫با توجه به نقش آنزیم‭2 - COX‬به عنوان یک عامل پاتولوژیک در فرایند درد و التهاب و سرطان و بیماریهای مختلف از جمله پارکینسون، آلزایمر و ... و نقش التهاب در بسیاری از بیماریها از جمله سرطان، امروزه دست یابی به مهار کنندگان انتخابی‭2 - COX‬در سراسر دنیا از اهمیت قابل توجهی برخوردار است .لذا در این تحقیق سه گروه از ترکیبات کینولینی) گروه‭A‬ و‭B‬ و‭C)‬ به عنوان مهارکنندگان انتخابی‭2 - COX‬بررسی گردیده است .سرطان پستان، رایجترین سرطان در بین زنان آمریکا و نیز دومین عامل مرگهای سرطانی در خانمها است .با توجه به نقش کلیدی آنزیم آروماتاز در سرطان پستان، امروزه مهارکنندگان آنزیم آروماتاز، موثرترین عامل درمانی، در سرطان های وابسته به استروژن پستان، در زنان یایسه هستند .مطالعات کلینیکی متعدد، برتری مهارکنندگان آروماتاز نسبت به تاموکسیفن در درمان سرطان پستان را نشان داده اند .در این تحقیق یک گروه از ترکیبات کینولینی) گروه‭D)‬ به عنوان مهارکنندگان آنزیم آروماتاز طراحی و سنتز شده و اثر مهاری این ترکیبات روی آنزیم آروماتاز و اثرات ضدسرطانی آنها روی رده های سلولی‭7 - MCF‬و)‭T47D‬ سلولهای سرطانی پستان (بررسی گردیده است .با توجه به نقش مهم آنزیم‭2 - COX‬در ایجاد، رشد، تهاجم و متاستاز سلولهای سرطانی و همچنین نقش مهم این آنزیم در تنظیم بیان ژن آروماتاز و نقش کلیدی آنزیم آروماتاز در سرطان پستان، در این تحقیق ترکیبات کینولینی) گروه‭E)‬ طراحی و سنتز شده که هم واجد فارماکوفورهای لازم برای مهار آنزیم‭2 - COX‬و نیز واجد فارماکوفورهای مورد نیاز برای مهار آروماتاز می باشند .اثرات مهاری آنها روی آنزیم آروماتاز و‭2 - COX‬بررسی گردیده است .اثرات ضد سرطانی این ترکیبات نیز روی رده های سلولی‭7 - MCF‬و)‭T47D‬ سلولهای سرطانی پستان (بررسی گردیده است .ترکیبات گروه‭F‬ نیز به عنوان ترکیبات ضدسرطان پستان طراحی و سنتز شده اند .ترکیبات مختلف این تحقیق با استفاده از ترکیبات راهبر مختلف و روشهای مختلف طراحی مولکولی از جمله هیبرید کردن، ساده سازی و اصلاح مولکولی طراحی شده و مطالعات مولکولار مدلینگ روی آنها) با استفاده از نرم افزار‭Autodock.3)‬ انجام شده است .سنتز این کینولینها نیز با استفاده از واکنشهای مختلف از جمله واکنشهای سنتز کینولینها مانند واکنش‭Friedlander‬ ، واکنش‭Pfitzinger‬ و واکنش‭Doebner‬ انجام شده است و ساختمانهای مولکولی ترکیبات سنتز شده به کمک طیف سنجی‭IR‬ ،‭HNMR‬ و‭Mass‬ تایید گردیدند .همه ترکیباتی که در این تحقیق به عنوان مهارکنندگان انتخابی آنزیم‭2 - COX‬طراحی و سنتز شده اند، این آنزیم را به طور انتخابی مهار کرده اند و تعدادی از آنها از سلکوکسیب) داروی مرجع (در مهار‭2 - COX‬قدرت انتخاب گری بیشتری داشته اند .تعدادی از ترکیبات طراحی شده به عنوان مهارکنندگان آنزیم آروماتاز نیز این آنزیم را به خوبی مهار کرده اند و این ترکیبات اثر سیتوتوکسیک خوبی روی سلولهای سرطانی پستان‭7 - (MCF‬و‭T47D)‬ داشته اند .تعدادی از ترکیبات طراحی شده به عنوان مهارکنندگان دوگانه آنزیم‭2 - COX‬و آروماتاز قادر به مهار هر دو آنزیم بوده و اثرات سیتوتوکسیک قوی روی سلولهای‭7 - MCF‬داشته اند .به طور کلی ترکیبات طراحی شده به عنوان مهارکنندگان آروماتاز و مهارکنندگان آروماتاز و مهارکنندگان دوگانه‭2 - COX‬و آروماتاز، اثرات سیتوتوکسیک قویتر روی سلولهای‭7 - MCF‬نسبت به سلولهای‭T47D‬ داشته اند